Krebs Döngüsü

Hans Adolf Krebs (25 Ağustos 1900 - 22 Kasım 1981) Alman doğumlu İngiliz biyolog, doktor ve biyokimyacıdır. Gıda ve oksijenden enerji alan ve yaşam süreçlerini yönlendirmeyi sağlayan canlı hücrelerde biyokimyasal bir süreç olan hücresel solunum çalışmalarında öncü bir bilim adamıdır. İnsanların ve diğer birçok organizmanın hücrelerinde gerçekleşen iki önemli kimyasal reaksiyon dizisini, yani sitrik asit döngüsünü ve üre döngüsünü keşifleriyle tanınır. Çoğunlukla adıyla "Krebs Döngüsü" olarak bilinen ilki, insan hücrelerinde ve diğer oksijenle solunum yapan organizmalarda enerji sağlayan metabolik reaksiyonların anahtar dizisidir. Bu keşfi Krebs'e 1953'te Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazandırmıştır. Hans Kornberg ile bitkiler, bakteriler, protistler ve mantarlarda bulunan sitrik asit döngüsünün hafif bir varyasyonu olan glikoksilat döngüsünü de keşfetti. Krebs Meslek yaşamının 1954'ten 1967'ye kadar geçen 13 yılını Oxford Üniversitesi'nde emekli olana kadar geçirdi. 1981'de Oxford'da öldü.

Krebs, Yahudi-Silesian kökenliydi. Babası KBB doktoruydu. Krebs, memleketindeki ünlü eski Gymnasium Andreanum'a katıldı. I.Dünya Savaşı'nın sonuna doğru, Eylül 1918'de ortaokul eğitimini tamamladıktan altı ay sonra İmparatorluk Alman Ordusu'na alındı. Lise diploması için acil bir sınava girmesine izin verildi ve o kadar yüksek bir puanla geçti ki, sınav görevlilerinin "aşırı hoşgörülü ve sempatik" olduğundan şüphelendi. İki ay sonra savaşın sona ermesiyle, zorunlu askerliği de sona erdi.

Krebs babasının mesleğini takip etmeye karar verdi ve Aralık 1918'de tıp okumak için Göttingen Üniversitesi'ne girdi. 1919'da Freiburg Üniversitesi'ne geçti. 1923 yılında bir doku boyama tekniği üzerine ilk bilimsel makalesini yayınladı. Bu çalışmayı Wilhelm von Mollendorf'un rehberliğinde 1920'de yaptı. Aralık 1923'te tıp eğitimini tamamladı. Tıp Doktoru derecesi ve tıbbi lisans almak için bir yıl Berlin Üniversitesi'ndeki Üçüncü Tıp Kliniğinde geçirdi. Mesleki hedefini özellikle biyokimyada tıp araştırmacısı olmak olarak belirledi. 1924 yılında Berlin'deki Charité Hastanesi Patoloji Enstitüsü Kimya Bölümü'nde kimya ve biyokimya eğitimi aldı. 1925 yılında Hamburg Üniversitesi'nden MD derecesini aldı.

1926'da, Berlin Dahlem'deki Kaiser Wilhelm Biyoloji Enstitüsü'nde araştırma görevlisi olarak Otto Heinrich Warburg'a katıldı. 1930'da dört yıl içinde 16 yayınla başarısını kanıtlayan Krebs'i hocası Warburg, Altona'daki Belediye Hastanesi Tıp Bölümü'nde Asistan olarak görevlendirdi. Ertesi yıl Freiburg Üniversitesi Tıp Kliniğine taşındı. Freiburg'da yaklaşık 40 hastadan sorumluydu ve kendi araştırmasını yapma özgürlüğüne sahipti.

1932'de Krebs Freiburg Üniversitesi Tıp Kliniğinde çalışırken Krebs, üre oluşumunun kimyasal sürecini araştırdığıdığında tıp öğrencisi Kurt Henseleit ile tanıştı. 1904'te iki Alman A. Kossel ve H. D. Dakin, argininin inorganik reaksiyonda ornitin ve üre oluşturmak için arginin enzimi tarafından hidrolize edilebileceğini göstermişlerdi. Bu reaksiyona dayanarak Krebs ve Henseleit, canlı hücrelerde de benzer reaksiyonun meydana gelebileceğini ve ornitin ve sitrülinin ara reaksiyonlar olabileceğini öne sürmüşlerdir. Krebs, arginin sentezi için olası yöntem üzerinde çalışmaya başladı. Warburg manometresini kullanarak bir dilim karaciğeri saflaştırılmış ornitin ve sitrulin ile karıştırdı. Sitrülinin, ürenin amonyak ve karbondioksitten metabolik reaksiyonlarında katalizör görevi gördüğünü buldu. Birlikte keşiflerini 1932'de yayınladılar. Böylece üre döngüsü (veya "ornitin döngüsü") tesbit edildi ve keşfedilen ilk metabolik döngü oldu. Yine birlikte, şimdi Krebs – Henseleit tamponu olarak adlandırılan arterlerdeki kan akışını incelemek için karmaşık bir sulu çözeltiyi (bir tampon) ex vivo geliştirdiler. 1932'de bilimsel ününü sağlayan üre döngüsünün temel kimyasal reaksiyonlarını yayınladı.

Krebs'in saygın bir Alman bilim adamı olarak hayatı, 1933'te Yahudi soyundan dolayı aniden kesintiye uğradı. Hitler'in Nazi Partisinin iktidara yükselmesiyle, Almanya, tüm Alman olmayanların ve Nazilerin karşıtı olanların çalıştıkları işlerde çıkarılmasına karar veren Profesyonel Sivil Hizmetin Restorasyonu Kanunu'nu kabul etti. Cambridge Üniversitesi'nden öğretim üyesi hayranı olan Sir Frederick Gowland Hopkins derhal kurtarmaya geldi ve biyokimya bölümünde onunla birlikte çalışması için üniversiteyi Krebs'i işe almaya ikna etti. Temmuz 1933'e kadar Rockefeller Vakfı'nın mali desteğiyle Cambridge'e yerleşti. Almanya onu sadece kişisel eşyalarını getirmesine kısıtlamış olsa da, hükümet ajanlarının ekipmanlarını ve araştırma örneklerini İngiltere'ye götürmesine izin verdiği için şanslıydı. Özellikle Warburg tarafından ince doku dilimlerinde oksijen tüketiminin ölçülmesi için geliştirilen manometreyi de götürmesi sonraki keşifleri için çok önemliydi. Çünkü araştırmasının temeli için gerekliydi.

1934'te biyokimya bölümünde resmi görev aldı ve 1935'te Sheffield Üniversitesi ona daha geniş bir laboratuvar ortamıyla maaşın iki katı olan parasal desteği sağlayarak Farmakoloji alanında Öğretim Görevlisi önerisi sundu. Bu arada evlendi. Orada 19 yıl çalıştı. Sheffield Üniversitesi, 1938'de şimdi Moleküler Biyoloji ve Biyoteknoloji Bölümü olan Biyokimya Bölümü'nü açtı ve Krebs ilk başkanı oldu. Krebs 1945'te Profesör kadrosunu aldı. 1943'te Sorby Araştırma Enstitüsü'nün yönetimini devraldı. 1944'te İngiliz Tıbbi Araştırma Konseyi (MRC), Sheffield'de MRC Hücre Metabolizması Araştırma Birimi'ni kurdu ve Krebs Müdür olarak atandı. Sayesinde laboratuvarı öylesine büyüdü ki çevresindekiler şaka yollu olarak kurumu "Krebs İmparatorluğu" olarak adlandırıyorlardı. MRC birimiyle 1954'te Oxford Üniversitesi'ne taşındı ve 1967'de emekli oluncaya kadar görev yaptı. Araştırmasına devam etti ve MRC birimini Oxford Radcliffe Hastanesi Nuffield Klinik Tıp Bölümü'ne götürdü. Orada 100'den fazla araştırma makalesi yayınladı. Kısa bir hastalıktan sonra, Krebs 22 Kasım 1981'de Oxford'da öldü.

Sitrik asit döngüsü (Krebs döngüsü)nün keşif süreci başlarında, Sheffield Üniversitesi'nde Krebs ve William Johnson, glikozun parçalanmasından enerji üretmek için oksijenin tüketildiği hücresel solunumu araştırdılar. Krebs daha önce Warburg'a Almanya'da birlikte çalışırken manometre kullanarak oksijen tüketimini tespit etmenin ve glikoz metabolizmasındaki kimyasal reaksiyonu tanımlamanın mümkün olabileceğini önermiş ancak Warburg fikri açıkça reddetmişti. Sheffield'da Krebs, olası bir kimyasal reaksiyonu tanımlamak için yoğun bir şekilde çalıştı ve çok sayıda varsayımsal yol buldu. Manometreyi kullanarak bu hipotezleri tek tek test etti. Süksinat, fumarat ve malat içeren hipotezin yararlı olduğu kanıtladı. Çünkü tüm bu moleküllerin güvercin meme kasındaki oksijen tüketimini arttırdığını tesbit etti.

1937'de Alman biyokimyacı Franz Koop ve Carl Martinus, oksaloasetat üreten sitrat kullanarak bir dizi reaksiyon gösterdi. Krebs, bu moleküllerin böyle bir reaksiyon için eksik ara ürünler olabileceğini fark etti. Boşlukları doldurmak için dört aylık deneysel çalışmalardan sonra Krebs ve Johnson, "sitrik asit döngüsü" olarak adlandırdıkları kimyasal döngü dizisini oluşturmayı başardılar ki bu döngü günümüzde "Krebs Döngüsü" veya "trikarboksilik asit (TCA) döngüsü" olarak da adlandırılmaktadır.

Krebs, 10 Haziran 1937'de Nature Dergisine keşfinin kısa bir özetini gönderdi. 14 Haziran'da editörden, derginin "yedi veya sekiz hafta boyunca yazışma sütunlarını doldurmak için yeterli mektuplara" sahip olduğunu ve yazısını erken yayın için başka bir dergiye göndermesini önerdiği ret mektubu aldı. Krebs derhal "Hayvan Dokularında Ara Metabolizmada Sitrik Asidin Rolü" başlıklı daha uzun bir yazıyı Hollanda Enzimoloji dergisine gönderdi. Makale 2 gün içinde yayınlandı.

Krebs sitrik asit döngüsüne daha fazla ayrıntı eklemeye devam etti. 1947'de asetil-CoA'nın Fritz Albert Lipmann tarafından keşfi bir başka önemli katkı sağladı. Bununla birlikte, bu yeni keşif klasik tepkilerde sorun yarattı. 1957'de Hans Kornberg'le birlikte çok önemli başka enzimler olduğunu buldu. Biri malat oluşturmak için asetatı glioksilat ile yoğunlaştıran malat sentazdı ve diğeri izositrattan ayrılarak reaksiyon için glioksilat sağlayan izositrat liyazdı. Bu iki reaksiyon, normal sitrik asit döngüsünü takip etmedi ve bu nedenle yola, sitrik asit döngüsünün glikoksilat yan yolu adı verildi, ancak günümüzde glioksilat döngüsü olarak bilinmektedir.

Krebs, 1939'da İngiliz vatandaşlığına geçti. 1954-1967 yılları arasında Oxford Trinity Koleji Üyesi seçildi. 1947'de Kraliyet Cemiyeti'ne seçildi. 1953'te "sitrik asit döngüsünü keşfetmesi" nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldı. (Nobel Ödülünü Fritz Lipmann ile paylaştı.) Aynı nedenden dolayı 1953'te Albert Lasker Temel Tıbbi Araştırma Ödülü aldı.

Krebs döngüsü (sitrik asit döngüsü veya trikarboksilik asit döngüsü) karbonhidratlardan, yağlardan ve proteinlerden türetilen asetil-CoA'nın oksidasyonu yoluyla depolanan enerjiyi serbest bırakmak için tüm aerobik organizmalar tarafından kullanılan bir dizi kimyasal reaksiyondur. Ek olarak, döngü, birçok başka reaksiyonda kullanılan indirgeyici ajan NADH'nin yanı sıra belirli amino asitlerin öncüllerini sağlar. Birçok biyokimyasal yol için merkezi önemi, metabolizmanın en eski bileşenlerinden biri olduğunu ve abiyojenik