Liddle Sendromu

Grant Liddle, Amerikalı endokrinologdur. Araştırması büyük ölçüde hipotalamik-hipofiz-adrenal eksene odaklandı. 1921'de Utah, American Fork'ta bir çiftlikte doğdu. Çölü açan Mormon öncülerinin üçüncü kuşak soyundandı. Her zaman seçkin bir öğrenciydi, 1943'te Utah Üniversitesi'nden birincilikle mezun oldu. Mezun olur olmaz Ordu tarafından askere alındı ve San Francisco'daki California Üniversitesi'ndeki tıp fakültesine gönderildi. Liddle tıp fakültesinde başarılıydı, kıdemli sınıf başkanıydı ve Altın Başlı Baston Derneği'ne kabul edilen üç son sınıf öğrencisinden biriydi. Mezun olduktan sonra UCSF'de yeni kurulan Metabolik Araştırma Birimi'nde ilk araştırma görevlisi oldu. 1953'ten 1956'ya kadar Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü'nde Klinik Endokrinoloji Bölümü'nde cerrah olarak çalıştı. Vanderbilt Üniversitesi Tıp Fakültesi'ne okulun Endokrin Servisi şefi olarak katılmak için ayrıldı ve 1968'de Vanderbilt'in Tıp Bölümü başkanlığına atandı. 1956'da Dr. Hugh Morgan, Liddle'a Vanderbilt'teki Endokrin Servisi şefi pozisyonunu teklif etti. Dr. Morgan ayrıca Liddle'ın yakın çalışma arkadaşı Donald Island'ı Vanderbilt'teki Endokrin Laboratuvarlarının Teknik Direktörü olarak tuttu. Birlikte, steroid hormonlarının farmakolojisi, hipofiz-adrenal bez fonksiyonu testleri ve Cushing sendromunun patofizyolojisi ve tedavisi dahil olmak üzere modern klinik endokrinolojinin gelişimine önemli katkılarda bulundular. 1983'de, araba sürerken felç geçirdi. 29 Haziran 1989'da Nashville, Tennessee'de öldü.

Liddle, kariyeri boyunca hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen ve onu etkileyebilecek hastalıklara odaklandı. Cushing hastalığının esas olarak adrenal bezlerden ziyade ön hipofizdeki bir anormallikten kaynaklandığını gösteren ilk kişiydi. Ayrıca yüksek tansiyona neden olan genetik bir sendrom olan Liddle sendromunu da tanımladı. Liddle, adrenal fonksiyonu değerlendirmek için deksametazon baskılama testini ve hipofiz rezervi için metirapon testini geliştirdi. İdrardaki aldosteron seviyelerini ölçmek için bir yöntem keşfetti ve yüksek tansiyon tedavisinde spironolakton kullanımına öncülük etti. Ayrıca bazı kanserlerin, özellikle akciğerlerin, ACTH salgılayarak paraneoplastik Cushing sendromuna yol açabileceğini belgeledi. Paraneoplastik sendromlar üzerine yaptığı araştırmalara dayanarak, "ektopik hormon salgılanması" terimini ortaya attı.

Liddle sendromu, düşük plazma renin aktivitesi, metabolik alkaloz, düşük kan potasyumu ve normal veya düşük aldosteron seviyeleri ile ilişkili erken ve sıklıkla şiddetli, yüksek tansiyon ile karakterize, otozomal dominant bir şekilde kalıtılan genetik bir hastalıktır. Liddle sendromu, böbrek tübüllerinden aşırı sodyum emilimi ve potasyum kaybıyla birlikte anormal böbrek fonksiyonunu içerir ve düşük sodyum diyeti ve potasyum tutucu diüretiklerin (örn. amilorid) bir kombinasyonu ile tedavi edilir. 2008 itibariyle dünya çapında 30'dan az soy veya izole vaka bildirilmiş olması nedeniyle son derece nadirdir. Liddle sendromlu çocuklar sıklıkla asemptomatiktir. Sendromun ilk belirtisi genellikle rutin bir fizik muayene sırasında tesadüfi hipertansiyon bulgusudur. Bu sendrom nadir olduğu için, ancak çocuğun hipertansiyonu kan basıncını düşürmek için ilaçlara yanıt vermediğinde tedaviyi yapan doktor tarafından düşünülebilir. Yetişkinler, zayıflık, yorgunluk, çarpıntı veya kas zayıflığını (nefes darlığı, kabızlık/karın şişkinliği veya egzersiz intoleransı) içerebilen düşük kan potasyumunun spesifik olmayan semptomlarıyla başvurabilir. Daha sonra, uzun süreli hipertansiyon semptomatik hale gelebilir.

Bu sendroma, 16p13-p12 lokusunda bir genetik mutasyon nedeniyle epitelyal sodyum kanalının (ENaC) düzensizliği neden olur. Bu kanallar böbreklerde, akciğerlerde ve ter bezlerinde bulunan epitel hücrelerinin yüzeyinde bulunur. ENaC, sodyumu hücrelere taşır. Mutasyon, kanaldaki bir alanı değiştirir, böylece artık ubikuitin proteazom sistemi tarafından doğru şekilde bozulmaz. Spesifik olarak, proteindeki PY motifi silinir veya değiştirilir, böylece E3 ligazı (Nedd4) artık kanalı tanımaz. Bu bozunma yeteneğinin kaybı, toplama kanalında kronik olarak mevcut olan kanalın yüksek miktarlarına yol açar. Aldosteron tipik olarak bu kanalları oluşturmaktan ve eklemekten sorumlu olduğundan, bu hiperaldosteronizm benzeri bir durumla sonuçlanır. Artan sodyum emilimi, artan su emilimine ve hücre dışı hacimdeki artışa bağlı olarak hipertansiyona yol açar. Laboratuvar bulguları çocuklarda hipertansiyonun bir başka nadir nedeni olan hiperaldosteronizmde de bulunur. Primer hiperaldosteronizm (Conn sendromu olarak da bilinir), aldosteron salgılayan bir adrenal tümör (adenom) veya adrenal hiperplaziden kaynaklanır. Aldosteron düzeyleri hiperaldosteronizmde yüksek iken Liddle sendromunda düşük-normaldir.

Tedavi, düşük sodyumlu (düşük tuzlu) bir diyet ve sodyum kanalını doğrudan bloke eden potasyum tutucu bir diüretik ile yapılır. Bu amaç için etkili olan potasyum tutucu diüretikler arasında amilorid ve triamteren kullanılır. Spironolakton aldosteronu düzenleyerek tesir ettiği için etkili değildir ve Liddle sendromu bu tedaviye kalıtsaldır. Amilorid gebelikte güvenli olan tek tedavi seçeneğidir. Liddle sendromu böbrek nakli sonrası tamamen düzelir.